El término «macromolécula» (macro- + molecula) fue acuñado por el premio Nobel Hermann Staudinger en la década de 1920, aunque su primera publicación relevante en este campo sólo mencionaba «compuestos de alto peso molecular» (por encima de 1000 átomos). En ese momento el término «polímero», como había sido introducido por Berzelius en 1833, tenía un significado diferente al de hoy: solamente era otra forma de isomería, por ejemplo, con benceno y acetileno y tenía poco que ver con el tamaño.
Hermann Staudinger fue quien llegó a la conclusión en los años veinte de que se estaba ante la presencia de macromoléculas y formula su tehoria de polimerización: enormes cadenas moleculares hechas con una sola unidad (el monómero) que se unía consigo misma como los vagones de un tren de carga, quizás por centenares, formando enlaces químicos ordinarios. En los casos del almidón y la celulosa el monómero era un azúcar sencillo, la glucosa; en el de las proteínas, aminoácidos; y para el caucho una molécula llamada isopreno (formalmente, 2-metilbutadieno).
Staudinger apoyó sus afirmaciones no solo en los métodos clásicos de la química orgánica sino también en nuevos métodos físicos, como la ultracentrifugadora, el ultramicroscopio y la difracción de rayos X. Sus argumentos y pruebas habían convencido de la existencia de las macromoléculas a la mayoría de los químicos a mediados de los años treinta.